包括生物制藥在內的注射劑藥物（非腸道藥物）通常使用玻璃瓶作為主要容器。腸胃外產品中可見顆粒的存在可能會給患者帶來安全隱患[1]。腸胃外產品召回的原因之一是存在可見顆粒[2]。藥品制造商負責確保裝量玻璃瓶適用于其產品和工藝。玻璃用作醫藥產品容器的基礎是具有化學惰性、物理和尺寸穩定性以及優異的透明度。藥品及玻璃容器不應與內容藥物發生物理或化學作用[3]。

然而，玻璃不是惰性的，它可以被不同的溶液介質[4-6]侵蝕。其性能受玻璃管制成的小瓶的制造工藝的影響[7]。2010年9月，安進（Amgen）和美國食品藥品監督管理局（FDA）通知衛生保健專業人士，為了預防起見，召回了一些Epogen和Procrit（Epoetin alfa）小瓶，因為這些小瓶可能含有幾乎看不見的極薄玻璃片（薄片）[8]。

在非腸道產品的生命周期中，玻璃容器的內表面受到各種應力，包括化學應力、熱應力和機械應力，這些應力可能導致玻璃容器產生各種不同尺寸、形狀和形態的玻璃顆粒。在Wen[9]等人的研究中，他們根據玻璃顆粒的物理和化學特性將顆粒分為三類：玻璃碎片、玻璃薄片和硅膠。

注射劑中不同類型的玻璃顆粒來源

玻璃碎片是由于機械力而從玻璃容器上脫落的固體玻璃碎片。它們通常在三維上很厚，具有不規則的輪廓，并且在觀察時以稀疏的數量存在（例如，每個容器1或2個），并且由罕見的機械事件引起。機械力可能來自運輸過程中的震動，也可能來自瓶塞的加蓋和摘帽。在運輸過程中發生晃動的情況下，受影響的部位通常位于藥瓶肩部區域。

玻璃薄片，通常非常薄、易碎、反光，在觀察時存在相對豐富（每個容器多片），長度和寬度多分散。玻璃薄片通常是由玻璃表面的損壞引起，它們是從玻璃容器的內表面剝離的薄玻璃板，分層是由于化學或機械應力削弱了玻璃網絡而發生。

硅膠顆粒通常是無定形的，呈半透明至白色，觀察時大量存在（每個容器多個），在高溫下儲存時可能會溶解。它們是無定形沉淀或硅酸聚集體，這是由于玻璃瓶在不利條件下（例如，中性至堿性pH溶液并儲存更長時間）發生了玻璃溶解[10]。

YH-FIPS流式動態圖像法粒度儀檢測注射劑中的玻璃顆粒

玻璃瓶已被用作包括生物制藥在內的非腸道藥物的主要容器，不同類型的玻璃相關顆粒，雖然形成的可能性較低，但仍然可能會被意外引入至非腸道藥物甚至人體中。對這些玻璃相關顆粒的正確分類和研究可能有助于了解它們的形成，改善制備工藝的控制，減少藥物制劑中的玻璃相關顆粒，并向患者提供安全的非腸道藥物。

采用視覺方法對注射劑 中的玻璃顆粒進行篩查存在一定的局限性，胤煌科技（YinHuang Technology）推出的YH-FIPS流式動態圖像法粒度儀具有算法輕松識別注射劑中的玻璃顆粒。

圖1：YH-FIPS系列流式動態圖像法粒度儀

技術優勢：

√ 寬廣的檢測范圍（0.2 μm-3 mm）、檢測濃度可高達1*10⁷個/mL；

√ 專業遠心變倍鏡頭，兼容不同類型粒子測試，杜絕形貌畸變；

√ 引入FIPS超分辨算法及AI智能算法等多種算法，確保數據準確性；

√ 數據同時給出粒子形貌、尺寸分布等信息，以達到最“真"統計；

√ 符合21 CFR part 11及GMP對數據完整性的要求。

圖2：使用YH-FIPS系列流式動態圖像法粒度儀對某注射劑進行檢測得到的玻璃顆粒的部分圖片，玻璃顆粒的典型圖像特征是具有一定的透明度與光澤。

胤煌科技(YinHuang Technology)是一家專注于為醫藥、半導體及化工材料等行業提供檢測分析設備及技術服務的高科技公司，致力于為客戶提供全面、準確的檢測分析和解決方案。主營產品包括不溶性微粒分析儀，可見異物檢查分析儀，原液粒度及Zeta電位分析儀，CHDF高精度納米粒度儀，高分辨納米粒度儀，溶液顏色測定儀，澄清度測定儀等，公司自主研發的YH-MIP系列顯微計數法不溶性微粒儀、YH-FIPS系列流式動態圖像法粒度儀，YH-FIPS系列微流成像顆粒分析儀已經在生物醫藥、半導體及材料化工領域得到廣泛應用.

[1]. Doessegger, L.; Mahler, H. C.; Szczesny P. The potential clinical relevance of visible particles in parenteral drugs. J Pharm. Sci. 2012, 101 (8), 2635–2644.

[2]. Shabushnig, J. G. Visual inspection—more than separating good from bad. Seminar of the New

England Chapter of the Parenteral Drug Association, Lexington, MA, February 9, 2005.

[3]. Chapter 3.2.1 Glass Containers for Pharmaceutical Use. European Pharmacopoeia, 7th ed.; p 363.

4. Brown, J. B.; Watts, A. S. Some studies on reactions between glasses and phosphate solutions. J. Amer. Ceram. Soc. 1937, 20 (1-12), 245–250.

[5]. Dimbleby, V. Glass for pharmaceutical purposes. J. Pharm. Pharmacol. 1953, 5 (1), 969 –989.

[6]. Bacon, F. R.; Raggon, F. C. Promotion of attack on glass and silica by citrate and other anions in

neutral solution. J. Am. Chem. Soc. 1952, 42 (4), 199 –205.

[7]. Ennis, R. D.; Pritchard, R.; Nakamura, C. Glass vials for small volume parenterals: influence of drug and manufacturing processes on glass delamination. Pharm. Technol. Conf. 2001, 6 (3), 393– 405.

[8]. Epogen and Procrit (epoetin alfa): Recall—Particulate Matter in Vials, September 4, 2010; U.S. Food and Drug Administration, Safety Information and Adverse Event Reporting Program.

[9].Guiyang Li, Shawn Cao, Nancy Jiao.Classification of Glass Particles in Parenteral Product Vials by Visual, Microscopic, and Spectroscopic Methods.FDA.J. Pharm. Sci and.Technol.2014, 68, 236-372

[10]. Hair, A.; Li, G.; Thirumangalathu, R.; Piedmonte,D.; Nashed-Samuel, Y.; Karamujic, L.; Dharma-varam, V.; Wen, Z. Q.; Fujimori, K.; Jing, W.; Sethuraman, A.; Swift, R.; Ratnaswamy, G. Implication of silica dissolution in neutral pH formulation. J. Pharm. Sci. Submitted.